弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的分子生物标记物存在一定预后价值，Bcl-2是一种细胞凋亡的重要调控因子，其过度表达可导致DLBCL一线治疗中CHOP化疗方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）产生耐药。无论是Bcl-2与Myc蛋白过表达的双表达淋巴瘤患者，还是BCL-2和MYC重排的双打击淋巴瘤患者预后均较差。
维奈克拉是一款高度选择性的Bcl-2口服抑制剂，目前已在一系列非霍奇金淋巴瘤（NHL）中展现出临床前景。CAVALLI Ib期研究显示维奈克拉作为靶向抑制剂治疗DLBCL存在一定疗效，但该研究尚未获得维奈克拉联合R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）的最大耐受剂量，同时该联合方案的II期临床研究推荐剂量（R2PD）采用了非连续剂量的维奈克拉给药方案（第1个周期的第4-10天800mg；第2-8个周期的第1-10天800mg）。
CAVALLI Ib期研究显示维奈克拉联合R-CHOP方案治疗DLBCL使3-4级血液学不良事件（AE）发生率增加，与既往新型靶向药物联合化疗方案的其他相关研究一致。研究中患者（n=24）可以通过使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、调整剂量或推迟用药、其他支持性措施控制维奈克拉联合R-CHOP方案的骨髓抑制作用。CAVALLI II期研究进一步评估了该联合方案治疗DLBCL的临床疗效和患者的骨髓抑制情况，现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。
CAVALLI是一项多中心、开放标签的Ib/II期研究，旨在评估维奈克拉联合R-CHOP方案在NHL患者（Ib期研究阶段）和DLBCL患者（II期研究阶段）中的疗效。研究纳入了年龄≥18岁，先前未经过治疗的CD20阳性DLBCL患者。这部分患者ECOG评分0-2分，IPI评分2-5分，拥有≥1个可测量的尺寸＞1.5cm的淋巴瘤病变。CAVALLI II期研究排除了先前接受过NHL治疗、不适用R-CHOP方案治疗、先前接受过蒽环类药物治疗、患有中枢神经系统淋巴瘤或原发性纵隔DLBCL、具有明显不可控制的伴随疾病的患者。
研究纳入的患者按照Ib期研究确定的剂量（第1个周期的第4-10天800mg；第2-8个周期的第1-10天800mg）接受维奈克拉治疗。患者同时接受标准的R-CHOP方案（第1天：静脉注射利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰胺750mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2；第1-5天，每天口服强的松100mg/m2；每个周期21天）治疗。在符合患者利益且研究人员允许的情况下，患者可以额外接受2个周期的治疗。
研究中患者强制接受预防肿瘤溶解综合症（TLS）治疗，第一次维奈克拉静脉输注前≥72小时需每日补充水分，同时接受降尿酸药物（如别嘌醇）。患有巨大肿瘤（淋巴结或肿块≥10cm）的患者具有较高的TLS风险，这部分患者需要住院，同时在维奈克拉治疗期间进行密切监控，采取必要的护理措施。所有患者均强制预防性使用G-CSF，但不强制使用抗感染药物预防病毒、细菌、真菌的反复感染。
研究的主要疗效终点为独立评审委员会（IRC）通过PET-CT确定的完全缓解（CR），次要疗效终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和相对剂量强度（RDI）。安全性终点包括不良事件的发生频率和严重程度、3-4不良事件和严重不良事件（SAE）。
为全面评估维奈克拉联合R-CHOP方案的安全性和有效性，研究选择了GOYA/BO21005研究中的R-CHOP对照组（仅包含IPI评分2-5分的患者）进行探索性分析。
II期CAVALLI研究共纳入211例患者，其中206例（98%）患者接受了疗效和安全性分析（3例患者未接受任何治疗，2例患者IPI评分为1分）。II期CAVALLI研究和GOYA研究IPI评分2-5分患者的基线情况如下图。
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II期CAVALLI研究患者的中位年龄为65岁（范围：18-85岁），55%的患者为男性（113/206），大部分患者具有晚期疾病。与GOYA研究相比，CAVALLI研究IPI评分4-5分的患者比例更高（25% vs 19%）。CAVALLI研究中179例患者接受免疫组化检查，其中58%（n=104）的患者Bcl-2表达阳性，GOYA研究中49%（151/308）的患者Bcl-2表达阳性。CAVALLI研究中74%的患者免疫组化显示Myc蛋白表达（n=133），GOYA研究为82%（n=248）。CAVALLI研究中45%（n=80）的患者患有双表达淋巴瘤，GOYA研究为41%（n=124）。CAVALLI研究中139例患者接受了FISH检测，其中7例（5%）患者为双打击淋巴瘤（GOYA研究中3%[8/230]的患者为双打击淋巴瘤）。CAVALLI研究中161例患者同时接受了免疫组化和分子分型检测，其中44例（27%）患者为Bcl-2阳性的ABC型DLBCL，46例（29%）患者为Bcl-2阳性的GCB型DLBCL。
截止2019年6月28日，CAVALLI研究的中位随访时间为32.2个月。GOYA研究数据截至2016年4月29日，中位随访时间为29.6个月。两组研究人群的中位诊断至治疗间隔时间接近：GAVALLI研究为26天，GOYA研究为24天。
治疗完成时所有患者PET-CT检测的CR率为69%（143/206），Bcl-2阳性人群为64%（67/104），双表达淋巴瘤人群为66%（53/80），与GOYA研究中人群相似（如下图）。CAVALLI研究中IRC评估的ORR与GOYA研究相似（83% vs 80%），Bcl-2阳性患者（83% vs 77%）和双表达淋巴瘤患者（84% vs 77%）中IRC评估的ORR高于GOYA研究。
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中位随访32.2个月时，研究者评估的维奈克拉联合R-CHOP方案在总体人群、Bcl-2阳性人群、Bcl-2阴性人群、双表达淋巴瘤人群中的2年PFS率分别为80%（GOYA研究：67%）（下图A）、78%（GOYA研究：62%）（下图B）、83%（GOYA研究：75%）（下图C）、72%（GOYA研究：61%）（下图D）。
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维奈克拉联合R-CHOP方案在总体人群、Bcl-2阳性人群、Bcl-2阴性人群、双表达淋巴瘤人群中的2年OS率分别为86%（GOYA研究：81%）（下图A）、83%（GOYA研究：75%）（下图B）、79%（GOYA研究：74%）（下图C）、90%（GOYA研究：83%）（下图D）。
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相比于GOYA研究，CAVALLI研究中接受维奈克拉联合R-CHOP方案治疗的患者AE发生率（99%vs 94%）、3-4级AE发生率（86% vs 66%）、SAE发生率（56%vs 41%）均更高。两项研究中最常见的AE为中性粒细胞减少症（68%和41%）、感染（63%和46%）、恶心（52%和27%）、疲劳（40%和18%）和腹泻（39%和14%）（如下图）。
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CAVALLI研究中3-4级血细胞减少症和3-5级感染在治疗第1-6个周期的发生情况相似，在第7-8个周期发生率有所下降。33%的患者接受了红细胞输注，15%的患者接受了血小板输注。与GOYA研究相比，CAVALLI研究中3-4级血细胞减少症（包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症）、粒细胞减少性发热、感染的发生率更高（中性粒细胞减少症：68% vs 39%；贫血：24% vs 9%；血小板减少症：22% vs 2%；粒细胞减少性发热：31% vs 16%；感染：23% vs 16%）。CAVALLI研究中1例患者在接受维奈克拉治疗前出现非严重的3级TLS。
CAVALLI研究中95%的患者出现了和维奈克拉相关的AE，其中大部分为血液和淋巴系统疾病（74%）、胃肠道疾病（65%）、一般疾病和给药部位情况（45%）。维奈克拉相关的中性粒细胞减少症和粒细胞减少性发热的发生率分别为61%和27%。维奈克拉相关的恶心、疲劳、腹泻、血小板减少症、呕吐、虚弱的发生率分别为40%、29%、27%、21%、20%、9%。41例（20%）患者因不良事件停用维奈克拉，114例（55%）患者因不良事件中断或减少维奈克拉的使用。
CAVALLI研究中32例患者死亡，24例患者死于进行性疾病，5例患者死于AE（中性粒细胞减少症1例、假单胞菌败血症1例、心源性猝死1例，急性髓系白血病2例），3例患者死于研究药物无关的事件（急性呼吸衰竭1例、多种合并症1例、双侧肺炎1例）。CAVALLI研究另出现1例非致命性急性髓系白血病病例，GOYA研究共出现2例急性髓系白血病病例（1例致命、1例非致命）。
与R-CHOP方案相比，维奈克拉联合R-CHOP方案改善了疗效，该联合方案在Bcl-2阳性DLBCL人群中的疗效值得进一步研究探索。
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参考文献1zd帝国网站管理系统
Franck Morschhauser, Pierre Feugier, Ian W. Flinn, Robin Gasiorowski, et al. A phase 2 study of venetoclax plus R-CHOP as first-line treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood (2021) 137 (5): 600–609.; https://doi.org/10.1182/blood.20200065781zd帝国网站管理系统
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